腎毒性血清腎炎における有足細胞に対するミコフェノール酸モフェチルの効果

Scientific Reports volume 13、記事番号: 14167 (2023) この記事を引用

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ミコフェノール酸モフェチル (MMF) はタンパク尿性腎疾患に適用されていますが、有足細胞に対するその効果の正確なメカニズムはまだ不明です。 我々の以前のインビトロ実験は、MMFがCa2+-アクチン細胞骨格軸の修復を介して有足細胞の損傷を改善できることを示唆しました。 この研究の目的は、腎毒性血清 (NTS) 腎炎 (NTN) における MMF 治療中の有足細胞の生物学を特徴付けることでした。 NTN は生後 3 週間の野生型マウスで誘導されました。 ３日目に、マウスの半数をＭＭＦ（１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、経口）で１週間処置した。 10日目に、糸球体のプロテオーム解析とスリット隔膜の超解像度イメージングを実行しました。 Ca2+濃度（[Ca2+]i）の多光子イメージングのために、有足細胞特異的Ca2+センサーを発現するマウスで実験計画を繰り返した。 MMF は、NTS によって誘発されるタンパク尿と三日月形の形成を改善しました。 われわれは、Ca2+シグナル伝達とアクチン細胞骨格調節に関与するタンパク質の存在量に大きな変化があることを特定し、これはMMF処理後のCa2+レベルの低下を示す有足細胞における直接[Ca2+]iイメージングによってさらに確認された。 これは、有足細胞の足突起構造の回復傾向と関連していました。 ここで我々は、MPA が有足細胞に実質的な直接的な影響を与えるという証拠を提供します。 MMF は、[Ca2+]i の改善と有足細胞の乱れたアクチン細胞骨格の改善に寄与します。 これらのデータは、有足細胞に対する免疫抑制剤の直接的な影響に関する知識を広げ、副作用を最小限に抑えたタンパク尿性糸球体症のより効果的な治療に貢献する可能性があります。

糸球体症は、世界中で慢性腎臓病の小児の 5 ～ 14%、腎不全の小児の 15 ～ 29% を占めています1。 糸球体症患者の多くは、ステロイドによる長期治療によってのみ寛解を維持することができます。 しかし、この薬を長期間使用すると重篤な副作用が生じます。 したがって、特に小児科医は、この脆弱な集団に対してミコフェノール酸モフェチル（MMF）などのステロイドを節約する代替治療選択肢を研究しています2。

生物学的に活性なミコフェノール酸（MPA）のプロドラッグであるMMFは、増殖中のリンパ球における新規プリン生合成の重要な酵素であるIMPDHの強力な可逆的阻害剤として作用し、それによって細胞性免疫応答と抗体形成を抑制します3。 MMF の腎臓への影響に関する最初の研究では、MMF が糸球体における接着分子とサイトカインの発現を減少させることで慢性同種移植片拒絶反応のプロセスを防ぎ、糸球体硬化症を防ぐことが示されました4。 過去 20 年間で、MMF は確立され、炎症性糸球体症にも広く使用されてきました 5。

よく特徴づけられた免疫抑制効果以外には、MMF が腎臓組織、特に有足細胞にどのように直接作用するかについてはほとんどわかっていません6,7。 糖尿病性腎症では、MMF 治療群で有足細胞のアポトーシス率の低下とネフリンとポドシンの発現の維持が観察されました 8。 これは、IMPDH の阻害により ATP プールが回復し、ネフリンとシナプトポジンの発現が保持され、アクチン細胞骨格が安定化したピューロマイシン モデルの結果と一致しています9。 さらに、Fu ら。 は、免疫介在性腎疾患におけるMMFの直接的な効果を示しました。MRL/lprマウスをMMFで治療しました。 その後、摘出した腎皮質で RNA シーケンスを行ったところ、Rac1 遺伝子発現の大幅な減少が示され、これが活性化されると生理学的ストレス線維の形成が破壊されます 10。 これと一致して、MPA 処理有足細胞株の RNA 配列決定を行った以前の in vitro 実験では、「アクチン細胞骨格」と「低分子 GTPase 媒介シグナル伝達の調節」という用語の蓄積が明らかになりました。 さらに、「カルシウムチャネル活性」および「カルシウムイオン輸送」という用語も強化されました11。 有足細胞の細胞内カルシウム濃度 ([Ca2+]i) の上昇 12 は、アクチン細胞骨格の急性再構成、さらには細胞骨格の崩壊やタンパク尿を引き起こす可能性があります 13、14、15、16。 本研究では、腎毒性血清腎炎 (NTN) の in vivo モデルにおいて、MMF が Ca2+- アクチン細胞骨格軸の修復を介して有足細胞の損傷を改善できるかどうかを確認したいと考えました。